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人类蛋白质表面的潜在治疗靶点的数量比之前认为的要多得多

2022-04-07 14:03:07    出处:科技日报

根据6日发表在《自然》网站上的一项新研究,人类蛋白质表面的潜在治疗靶点的数量比之前认为的要多得多。西班牙巴塞罗那基因组调控中心(CRG)的研究人员开发出一项突破新技术,揭示了许多控制蛋白质功能的“秘密大门”,从理论上讲,这些“门”可以显著改变痴呆症、癌症和传染病等各种疾病的进程。现在,他们已经绘制出这些被称为“变构位点”的靶点的第一张图。

这种发现靶点的方法可能会改变药物发现的“游戏规则”,从而研发更安全、更智能且更有效的药物。它使世界各地的研究实验室能够靶向任何蛋白质,包括那些以前被认为“无药可及”(undruggable)的蛋白质。

蛋白质在所有生物体中发挥着核心作用,并执行重要功能,如提供支撑结构、加速反应、充当信使或对抗疾病。它们由氨基酸组成,在三维空间中折叠成无数不同的形状。蛋白质的形状对其功能至关重要,氨基酸序列中只要有一个错误就会对人类健康造成潜在的毁灭后果。

变构是蛋白质功能中一大未解之谜。当分子与蛋白质表面结合时会产生变构效应,这反过来又会导致该蛋白质远处的位置发生变化,从而通过“遥控”来调节其功能。许多致病突变,包括许多癌症驱动因素,都是因为其变构效应而具有病理

尽管变构位点很关键,但它们却非常难找。此次,研究人员开发了一种名为双深度PCA(ddPCA)的技术来应对这一挑战。他们将其描述为一种“蛮力实验”,就好比发现一辆车有问题之后,不只是检查局部,而是拆卸整辆车,并逐个检查零件。通过一次测试一万件零件,研究人员确定了所有真正重要的部件。

CRG系统生物学项目协调人、该研究报告的作者本·莱纳教授解释说:“我们故意以数千种不同的方式打破事物,以建立一个事物如何运作的完整图景。”

该方法通过改变构成蛋白质的氨基酸来发挥作用,从而产生数千种不同版本的蛋白质,而序列中只有一两个差异。然后,研究人员在实验室的活细胞中同时测试突变蛋白质的影响。

研究人员称,每个细胞都是一个小工厂,会生产不同版本的蛋白质。在一个试管中有数百万个不同的工厂,因此可以非常迅速地测试一种蛋白质的所有不同版本的工作情况。实验收集的数据被输入计算机神经网络进行分析,产生全面的地图,精确定位蛋白质表面的变构位置。

该技术有望促进蛋白质功能和进化的研究。如果扩大规模,可以从氨基酸序列中精确预测蛋白质的特。研究人员认为,一旦成功,这将开启预测分子生物学的新时代,使发展新药和清洁的、以生物学为基础的工业成为可能。(实记者张佳欣)

关键词: 人类蛋白质 治疗靶点 蛋白质功能 巴塞罗那

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